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特纳(turner)综合征

特纳综合征

本征在1959年被证实系因性染色体畸变所致,因为Turnet曾在1938年首先报道,故又称Turner综合征。患者的卵巢组织被条束状纤维所取代,故缺乏女性激素.导致第二性征不发育和原发性闭经,是人类惟一能生存的单体综合征。其异常核型包括:①45,XO.是最多见的一型,95%自然流产淘汰,仅少数存活出生,有典型临床表现;②45,XO/46,XX,即嵌合型.约占本征的25%;③46,Xdel(Xp)或46,Xdel(Xq),即一条X色体的短臂成长臂缺失;④46,Xi(Xq):即一条X染色体的短臂缺失,形成等臂染色体。

 典型的Turter综合征在出生时即呈现身高、体重落后,手、足背明显浮肿,颈侧皮肤松弛。出生后身高增长缓慢,成年期身高约135-140cm。其主要临床特征为:女性表型,后发际低,50%有颈蹼;盾形胸,乳头间距增宽;肘外翻和多痣等。约35%患儿伴有心脏畸形.以主动脉缩窄多见。此外.尚可见肾脏畸形(如马蹄肾、异位肾、肾积水等),指(趾)甲发育不良,第4、5掌骨较短和多痣等。患儿外生殖器一直保持婴儿型.小阴唇发育不良,子宫不能触及。大部分患儿智能正常。常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊。其血清FSH、LH在婴儿期即已增高,但雌二醇水平甚低。

  除根据临床表现和核型分析外,还可检查口腔粘膜上皮细胞或羊水细胞等的X染色质以辅助诊断。正常女性的间期细胞中有一条x染色体失活,浓缩在x染色质,在涂片、染包后,检出率可达30%左右,男性则在10%以下。

 由于本征患儿多数智能发育正常,因此,改善其最终成人期身高和性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。诊断明确后,即可用基因重组人生长激素,每日0.15U/kg皮下注射,可使患儿身高明显出长。如合并口服司坦唑醇(stanozolol,康力龙),每日25~50μg/kg,则效果更显著。用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗,以促使乳房和外阴发育,如:妊马雌酮(premarin),自每日 310μg开始,根据临床效果逐步增加剂量;或乙炔雌酚(10~20μg/d);或己烯雌酚(0.1~0.5mg/d)。极少数嵌合型患者可能有生育能力,但其自然流产率和死胎率极高,且30%活产子代患有染色体畸变,以45,X/46,XX和47,XX(或 XY),+21多见。

特纳(turner)综合征

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虚胖脚

Turner综台征的治疗进展

作者:余慕雪,陈红珊综述 

摘要:近年Turner综合征的治疗取得一些进展,本文对生长激素。雌激素、氧雄龙、胰岛素样生长因子—I等药物及体外受精技术在Turner综合征的应用等方面作一综述。

关键词:特纳综合征;生长激素(人);雌激素类;卵巢疾病

  Turner综合征(TS)由于全部或部分体细胞的其中一条x染色体部分或完全缺失所致,典型表现为身材矮小和Turner外貌,如淋巴水肿、噗颈、低发际和肘外翻,在十多岁时表现青春期延迟,成年女性主要表现为无排卵和不育[1]。本文从生长激素(GH)、雌激素、氧雄龙(OX)、胰岛素样生长因子-1(IGF-I)等药物及体外受精技术的应用等方面介绍Truner综合征的治疗进展。

1. GH的应用

  身材矮小是TS常见的表现之一[1]。目前所使用的GH均为基因重组人GH[3]。大多数TS患者通过GH治疗最终身高可以超过150cm达到美国妇女平均身高的低水平。1993年Rosenfeld对17名TS患者单纯用GH治疗每次剂量0.125mg/kg(9IU/m2),每周3次,3年后剂量改为每周0.375mg/kg(27IU/m2),分7天用,当骨龄超过14岁、生长速度小于2.5cm/年或达到较理想的身高时停止治疗。治疗结束后,她们达到的员终身高为(150.4±5.5)cm,比最初的预测身高增加(8.4土4.5)cm,而25名未经治疗的TS病人最终身高为(144.2± 6.0)cm,刚好达到她们员初的预测身高(144.2±6.1)cm,两组员终身高有显著性差异(P<0.0001)[2]。GH促进生长的机制还没有完全清楚,可能是经GH治疗后,胰岛素和IGF-I发挥了促生长的作用。Haeusler[4]观察到GH治疗后,TS病人血液中胰岛素浓度上升,认为可能通过胰岛素介导增加肝脏GH受体,使血液中IGF-I浓度上升,同时GH治疗后胰岛素样生长因子结合蛋白-I(IGFBP-I)浓度下降,可使血液中IGF-I浓度上升。另外,Haeusler[4]报道GH治疗后,血液中性激素结合蛋白(SHBG)浓度下降,它的血液浓度与IGF-1的血液浓度成反比,可使IGF-I浓度上升,但在TS病人中,血液中SHBG浓度下降,并没有增加血液中游离类团醇的浓度。通过GH治疗,TS病人与正常同龄人的高度差别小了,自卑感减少,使他们有较好的社会人际关系,并更好地融入社会[5]。

当身高的增长超过骨成熟的程度时,能获得较理想的最终身高,当TS女孩年龄较小时开始GH促进生长治疗,骨成熟比较敏感,不利于获得较理想的员终身高,故认为不要过早开始使用毗治疗。J09Eq研究表明,TS女孩9岁前开始GH治疗,骨成熟的程度超过身高的增长,不能较好地提高员终身高。另一方面,9—16岁之间的TS女孩开始GH治疗,开始治疗时年龄超小,治疗时间越长,超能获得更好的最终身高;同时,为了使TS女孩在雌激素开始治疗前赶上大多数同龄人的身高,治疗年龄不要超过9岁。因此,他提出开始GH促进生长治疗的理想年龄是9岁。

为提高GH的治疗效果,可以开始就使用大剂量,逐步增加剂量,多次注射给药。Carel[6]提出一个新的在4年间获得高生长速度的方案。试验组GH的起始剂量为每周0.7IU/kg,每周增加0.7IU/kg,当生长速度下降至低于治疗前的200%时,GH的剂量最大增至每周2.1IU/kg,治疗前4年间GH的平均剂量是每周(1.5±0.3)IU/kg;对照组的治疗剂量是固定每周0.9IU/kg。两组GH开始治疗时的年龄、骨龄评估均无差异。试验组的最终身高是(154±3.9)cm较治疗前的预测身高高(8.7± 3.6)cm对照组的最终身高是(148.7±6.2)cm较治疗前的预测身高增加(4.8±3.6)cm两组比较有显著性差异(P<0.01)。此外,多次注射GH,有利于身高的增加,可将GH的一周用量分7次每天注射[8]。

  接受GH治疗的TS病人须密切监测GH潜在的副作用。色索痣能加速生长,但没有癌前病变或恶性转移。水肿是暂时性的,没有白血病、高血压或影响脂代谢的报道,临床上没有明显的免疫或甲状腺功能的改变。TS患者常有胰岛素抵抗,GH治疗后可加重,但代偿性的高胰岛素血症可防止大部分病人的糖尿病的发生,然而可使TS病人易患心血管疾病“。

2. 雌激魔的应用

  由于卵巢发育不良是TS女孩的重要特征,雌激素治疗没有争议。一般认为在12岁以后使用雌激素。这是因为较早使用雌激素,即使剂量很小,也能加速骨龄成熟以致缩短可以生长的时间,推迟使用雌激素有利于获得最终理想身高。Attic对使用GH治疗的TS女孩在12岁或15岁时予以共轭雄激素(倍美力片),前6个月剂量为0.3mg/d,之后0.6mg/d,用安宫黄体酮10mg/d,每月使用一周。从12岁开始平均高度增加13.0cm,从15岁开始平均高度增加15.8cm,差异有显著性。但一些医生认为不应因推迟使用雌激素而推迟诱导青春期的产生,也不应在骨质疏松的TS女孩中推迟雌激素的使用。TS女孩不应大剂量使用雌激素,这是因为雌激素对生长有双向作用,低剂量起刺激作用,大剂量有抑制生长作用。在青春期雌二醇每月1—1.5mg、炔雄酵4ηg/g能刺激生长,而更大的剂量则起抑制作用。雌二酵口服相对无效,因为它进入体循环前要经肝脏代谢,转化为雌酮,炔雄酵、硫酸雌激素和共轭雌激素口服有效,因为它们在肝代谢过程中受保护。一般在雄激素治疗数年后,才予孕激素和雌激素周期性替代治[0.9]。

3. OX的应用

0X是一种合成的雄性激素。0X促进生长的机制包括其发挥雄激素的介导作用而减少SHBG的浓度及直接作用于软骨[4]。

3.1 0X与GH联合应用

GH联合0X能很有效地提高生长速度和最终身高。可能在联合治疗时,TS病人血液中胰岛素浓度较GH单独治疗时进一步上升,IGFBP-1、SHBG浓度较GH单独治疗时进一步下降,这样胰岛素和IGF—I浓度上升,进一步发挥促生长作用[4]。Rosenfeld[2]观察了43例0X与GH联合治疗的TS女孩和17例单独应用GH治疗的TS女孩的最终身高,联合治疗组的最终身高比单独治疗组增多2.9cm(P=0.019);联合治疗较单独治疗所需时间要短,单独治疗组的治疗时间是7.6年,联合治疗组的治疗时间是6.1年;由于联合治疗,TS女孩在青春期将获得较高的身高,有利于提早开始雄激素替代治疗。OX的使用剂量为0.0625mg/kg·d),没有明显的副作用。Haeusler[10]报道GH联合0X治疗,骨龄只有轻度上升,而且这只是在联合治疗的第一年中出现。

3.2 0X和雌激素联合应用

GH价格昂贵,使用时需要考虑经济条件[8]。此外,GH的长期副作用尚未完全清楚。因此,Bareille等[11]认为如果不使用GH,可选择小剂量0X和雄激素在TS女孩8岁以后开始治疗。当然,这是次理想的治疗方案,只能获得中等度的最终身高。他对19位年龄为8.9-14.2岁(平均10.9岁)的TS女孩随机用0X 0.05mg/(kg·d)和炔雌酵40ng/(kg·d)治疗各一年,随后两药联合应用至获得最终身高时,炔雄酵在12.5岁时逐渐加量,以诱导第二性征。治疗的平均年限(包括第一年单独治疗)是5.2年(3-7年),在前4年治疗生长加速,最终平均身高是146.5cm,比未治疗前的预测身高增加3cm(P<0.05),但有4位TS患儿的最终身高低于预测身高。

4. IGF-I的应用

IGF-I能促进生长及发挥胰岛素样的功能,如促进蛋白质的合成和糖的转运[2]。有研究[4]认为TS病人存在GH—IGF—I铀异常,体内IGF—I浓度下降,如IGF—I浓度上升则能促进生长。有人[13]认为IGF是GH生长效应的介质,当有GH受体基因缺陷,即对GH的生物效应存在抵抗时,予以IGF—I治疗可促进生长。人重组IGF—I的使用剂量为80—120μg/kg,每天2次皮下注外[12]

5. 体外受精技术的应用

TS女性怀孕罕见,发生的机率为2%。这主要出现在有主司卵巢功能的X染色体q13-q26区域的病人,或含有46,XX的嵌合体病人,这些觅女性有自发的性成熟和月经。有报道74名TS怀孕的病人中,29%出现自然流产,7%围产期胎儿死亡,20%生下异常儿,只有38%生下健康儿。因此,TS病人怀孕时要接受国产期监测。不孕的TS病人可接受人工受孕。体外受精技术的发展,可于核型45,XO的婴儿出生后,在残留的卵巢滤泡中取出功能性卵母细胞,予以冷冻保存,将来可用于体外受精[14.15]。

综上所述,Turner综合征的治疗进展主要在促进生长上,目前认为宜采用GH、一般在9岁时开始使用,渐增加剂量,每天给药,GH联。合0X疗效更好。雌激素在12岁后使用以诱导青春期,低剂量有利于生长。当不使用GH时.可使用雌激素和0X联合应用促进生长。当对GH的生物效应存在抵抗时,可考虑使用IGF—I治疗。对于TS女性在生育方面,可考虑应用体外受精技术。

先天性卵巢发育不全症(Turner综合症,TS),只发生在女孩,此病不少见,约每2000~2500个活产女婴中有一个发病。该病具有生长发育迟缓的特征,给患儿带来诸多社会心理问题。TS是由于性染色体异常引起的。正常女性性染色体为46XX,而此种病人的性染色体为45XO患这种病的女孩,,亦可呈各种嵌合型。她们的外观有一些异常表现,95%~100%患儿身材矮小,在2~3岁以前身高可正常,3~4岁以后生长缓慢,常常比同龄儿童矮,到了青春期和正常同龄女童差别更大。此外,还有性幼稚、蹼颈、肘外翻等症状。但值得注意的是,有一些TS的女孩,除了矮小外,其他表现不明显,所以凡是个子比较矮、且原因不明的女孩,最好都做性染色体检查,以便早诊断早治疗。

TS能治疗吗?

TS虽然是先天性疾病,但是可以对症治疗。治疗的方法有三个:

1、 生长激素治疗:增加生长速度和改善最终身高。身材矮小使患者在精神上受到压抑,影响生活质量。应用生长激素来改善这些患者的身高已有很多报道。根据医生的经验,患这种病的女孩都热切希望接受生长激素的治疗,尽可能取得接近正常人的高。

2、 雌激素治疗:患此病的女孩到成年时没有女性的特征。雌激素治疗可以让患者出现第二性征。但是,必须注意应用雌激素时间不能过早,因为雌激素可以加速骨骺闭合而使身高增长的时间减少,所以最好到骨骺接近闭合时使用雌激素为好。

3、 其他对症治疗:有明显的颈蹼,可以做整容手术。有心脏畸型或其他疾病的,可以做相应的治疗。

生长激素治疗TS效果好吗?

TS如果不治疗,到成年时身材很矮,仅143cm左右。多年来治疗的经验证实,用生长激素治疗此症的疗效是肯定的。如果治疗方法得当,使成年时身高超过正常范围的最低限。

我也曾经遇到一例,临床主要表现为发育迟缓和颈蹼,来诊是4个月,因为没有经验,不能马上诊断,但给做了染色体检查,结果是turner.其实这个人在胎内就发现有颈蹼,但没有引起相关医务人员的关注.很是可惜.

我见过一例,有双眼硷下垂、双内眦赘皮、后发际低、低位大耳、双侧颈蹼、及口角裂,可惜我当时刚进儿外科,不懂,也没有照几张照片.也没诊断特纳综合征,就把以上的体征罗列了一遍.治疗上,家长要求对颈蹼进行整复,只做了双侧颈蹼"Z"成形术.遗憾啊!

023-81370709